阿普唑仑导致激越：病例启示

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　　病例

　　患者80岁，女性，既往病史：严重焦虑、心境障碍、甲状腺功能减退、震颤、步态紊乱、冠心病及高血脂症。外科手术史：甲状腺肿切除、双侧乳房切除术、子宫切除术及心脏旁路手术。本次因精神症状异常、严重焦虑、步态紊乱及激动不安被家人送入医院。明显家族史包括痴呆及阿尔茨海默病。

　　5年前，该患者曾因重度抑郁及焦虑住院，接受电休克疗法（ECT）后很快恢复并出院。尽管ECT非常成功，但患者及家属均表示未来不会再接受ECT。本次入院前一周，患者所服阿普唑仑剂量从0.5mg每日3次增加至1mg每日4次，同时用药为喹硫平每日3次及舍曲林每日1次。

　　本次发作中，患者表现出严重担忧、焦虑及偏执，怀疑医院医生及工作人员会强迫她进行ECT。患者同时表现出明显震颤、激动不安、步态不稳，由于以上表现，患者被送入老年精神病区。

　　发作前，患者的阿普唑仑剂量增至1mg每日4次，此后症状便“迅速恶化”。由于被怀疑为谵妄，患者整个住院过程均严格接受精神状态监测，以及时发现记忆、定向力及幻觉症状。患者的另一特征为其激越呈“静坐不能样”，因此医生减少了患者的喹硫平剂量。另外，对患者增加使用苯扎托品2mg（每日2次），并因低血压及心率较慢，未服用普萘洛尔。

　　由于患者的激越持续恶化，医疗团队进行了神经科会诊，并对患者采取了专门人员看护。即使如此，年老体弱的患者仍多次从床上及椅子上跳下，异常激越且激动不安。由于仍怀疑为静坐不能，患者喹硫平剂量进一步减少。医疗团队继而进行了药理学会诊。

　　本次药理学会诊中，患者阿普唑仑剂量从1mg每日4次降为1mg每日3次，并停止使用苯扎托品及舍曲林，医生开始怀疑患者的症状为苯二氮䓬类药的不良反应。

　　考虑到患者的精神病症状，增加睡前服用0.5mg利培酮。之后患者仍持续激动、焦虑及不安，经常谈话时突然从椅子上跳起。由于患者症状与之前诊断不相符，医疗团队开始怀疑“激越型谵妄”（agitateddelirium）。但此前接受的蒙特利尔认知评估（MoCA）结果表明，患者心理状态及感觉能力稳定。因怀疑激越型谵妄，对患者采取口服氟哌啶醇2mg，之后观察到症状改善，医疗团队继续减轻患者的阿普唑仑剂量。

　　入院16天时，患者阿普唑仑的剂量已减至0.5mg每日2次，激越及激动症状明显改善。随着阿普唑仑继续减量，患者症状进一步改善，能在谈话始终维持坐态。虽然患者的焦虑症状仍明显存在，但转变为激越的情况越来越少。尽管以上方面有所改善，患者仍自诉存在不安感。

　　阿普唑仑完全停用时，患者已很接近正常的状态，能够在访谈及检查时维持坐态。开始药物洗脱前，患者仍存在焦虑症状，但激越、激动不安及多语症状已充分改善。

　　讨论

　　苯二氮䓬类药常被用于治疗焦虑、惊恐发作、肌肉痉挛、癫痫发作、激越及失眠。其作用机制为增强GABA能神经传递功能及突触抑制效应，及增强GABA与GABAA受体结合的作用。据估计只有不到1%患者使用苯二氮䓬类药后会出现非典型反应。虽然罕见，但该类药的几乎每一种均有非典型反应报告，最具代表性的是静脉注射咪达唑仑。

　　非典型反应包括：多语、激越、过度运动、敌意、精神病症状及不安感。目前发生原因尚不明确，但研究人员已提出多种潜在机制。在该病例中，患者因严重焦虑病史而接受苯二氮䓬类药治疗，但服用常规剂量后，患者不但焦虑症状未曾改善，反而出现了几乎全部的苯二氮䓬类非典型症状。

　　非典型症状发生的一种潜在机制为GABA受体的遗传变异，GABA受体的多个等位基因型已被确定，但所表达出的不同GABA受体如何在实际中影响临床结果尚未确认。最大的可能是，某一特定形式的GABA受体对苯二氮䓬类药的应答不同寻常。其他研究发现，使用苯二氮䓬类药时，GABA神经递质浓度下降，从而导致神经活性过高。相似研究认为胆碱能受体、血清素及其他神经递质的变化，可导致非典型症状。

　　另一种理论认为，苯二氮䓬类药引起的GABA活动增强可抑制大脑额叶活动，从而转化为一系列异常行为，如愤怒、兴奋、判断力受损、冲动；换言之，苯二氮䓬类药可降低个体的冲动控制能力。值得注意的是，苯二氮䓬类不良反应更常见于皮质受损患者中。

　　另一种观点为代偿反应。试验中观察到苯二氮䓬类不同剂量调整时可出现停药反应，并可因为受体的脱敏性而逐渐失去疗效。受体脱敏现象在高效价、短效苯二氮䓬类药（如阿普唑仑）中更常见，这就在理论上解释了为何患者在增加剂量时，会出现类似停药反应的症状。

　　发生苯二氮䓬类药不良反应的风险因素包括年龄（儿童及老年人更易发生）、遗传因素、精神病史、酒精滥用、高剂量、精神病或人格障碍。近期一项随机对照试验中，Shin等发现苯二氮䓬类药不良反应的高危因素为低龄及高剂量。另一项研究中，Moallemy等发现咪达唑仑注射率增加也与不良反应风险正相关。本病例患者年龄80岁、高剂量使用（每日4次最大治疗剂量）、精神病史均为风险因素，其他药物的抗胆碱能作用更进一步提高了风险。此外，皮质变薄及神经递质变化均有可能引起苯二氮䓬类不良反应，而患者家族史存在痴呆及阿尔茨海默病，结合患者的认知功能障碍及高龄，判断她可能存在大脑皮层变薄，本病例已在影像学检查中头部CT扫描验证确有皮质变薄。另外，通常苯二氮䓬类不良反应也与神经递质水平异常相关，而本病例中患者被诊断为心境障碍，尤其是重性抑郁障碍，她的血清素水平很可能低于正常。综上所述，该患者符合多项苯二氮䓬类不良反应的高危因素。

　　启示

　　苯二氮䓬类不良反应的治疗药物为毒扁豆碱、氟马西尼、氟哌啶醇。毒扁豆碱为胆碱酯酶抑制剂，可穿过血脑屏障逆转中枢神经系统的抑制，此外，毒扁豆碱的抗癫痫作用也可改善苯二氮䓬类药物的不良反应。氟马西尼对苯二氮䓬类受体有拮抗作用，临床可应用于苯二氮䓬类过量。在儿科人群中，已被观察到可改善苯二氮䓬类的非典型症状。第一代抗精神病药氟哌啶醇可通过对多巴胺受体的拮抗作用改善苯二氮䓬类的非典型症状，本例患者即接受氟哌啶醇治疗后显著改善了症状。

　　但本例患者不良反应症状改善的最主要原因是降低阿普唑仑剂量，临床记录显示，患者的激越症状与阿普唑仑剂量之间存在强相关性。但采取此措施前医疗团队经过了曲折的探索，首先考虑的各种临床原因均与阿普唑仑使用无关，如诊断为静坐不能、谵妄及药物抗胆碱能副作用，相应的治疗均未起效。

　　临床中患者若在使用苯二氮䓬类药物时出现明显的激越、多语、攻击性、敌意、过度兴奋症状，且患者本身符合多项苯二氮䓬不良反应的风险因素，在排除其他原因时，应考虑是否为苯二氮䓬类药物的非典型症状。并且由于苯二氮䓬类药存在降低血清素的潜在风险，应谨慎用于治疗抑郁症。

　　文献索引：KirkpatrickD,etal.ParadoxicalReactiontoAlprazolaminanElderlyWomanwithaHistoryofAnxiety,MoodDisorders,andHypothyroidism.CaseReportsinPsychiatryVolume2016(2016),ArticleID6748947,5pageshttp://dx.doi.org/10.1155/2016/6748947

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