重要进展：初发精神病患者脑脊液GABA水平降低

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　　近半个世纪以来，多巴胺假说统治了精神分裂症的病理生理学理论。然而，尽管该病的很多症状的确可以与多巴胺能功能异常联系在一起，但也有证据显示，可能还有其他的因果解释。

　　其中，抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）逐渐进入了人们的视线。最为一致的尸检发现提示，精神分裂症患者分子量为67kDa的谷氨酸脱羧酶同工型表达下降，而该酶在GABA的生物合成中扮演着关键角色。然而，与遗传学及尸检研究不同的是，针对GABA的体内研究结果并不一致。

　　无论如何，越来越多的证据提示，GABA能传递异常可能在精神分裂症的病理生理学中扮演着重要的角色，但目前尚缺乏针对脑脊液（CSF）GABA方面的确切证据。一项3月14日在线发表于Molecular Psychiatry（影响因子 13.314）的研究中，来自瑞典卡罗林斯卡研究所等机构的研究者分析了一组初发精神分裂症患者CSF GABA及另外四种氨基酸（谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸和酪氨酸）的水平，并提出假设：相比于对照，初发精神分裂症（FEP）患者的CSF GABA水平显著下降，而这一现象则与更为严重的症状及认知缺陷相关。

　　研究方法

　　研究共纳入了41名躯体状况良好的FEP患者，其中男性25名，女性16名；受试者均满足DSM-IV精神分裂症（n=12）、精神分裂症样障碍（n=14）、伴精神病性症状的严重抑郁（n=1）、妄想性障碍（n=3）等精神病性障碍的诊断标准，并于近1年半后再次接受了诊断评估，诊断分布情况为精神分裂症（n=25）、精神病性障碍未特定（n=5）、妄想性障碍（n=4）、短暂精神病性障碍（n=1）等。使用抗精神病药治疗1月以上的患者被排除在外（1名患者例外），所使用的抗精神病药包括奥氮平、阿立哌唑、利培酮、喹硫平及氟哌啶醇。此外，研究还纳入了21名年龄及性别匹配的健康对照。

　　研究者通过腰穿获取了FEP患者及对照的CSF样本，并采用了一系列手段减少潜在混杂因素，包括使用创伤较小的22G穿刺针、CSF避光保存等。研究者使用高效液相法（HPLC）测定和比较了两组受试者CSF关键物质的水平，并探讨了其与受试者认知及症状的相关性。

　　研究结果

　　受试者的未治疗患病时长为10.5±1.88个月，PANSS总分为73.9±3.42。18名患者正在接受抗精神病药治疗。主要发现如下：

　　▲ FEP患者的CSF GABA水平显著低于对照（P=0.042）；正在使用抗精神病药及未用药患者的GABA水平无显著差异，苯二氮䓬、佐匹克隆、抗抑郁药、吩噻嗪衍生物及年龄、性别、体重指数、是否吸烟均与GABA水平不相关。

　　▲ FEP患者在所有认知领域内的表现均显著不及对照，尤其是注意、处理速度及视觉/语言学习。对于FEP患者而言，CSF GABA水平与注意/警戒测试得分呈正相关；健康对照中，CSF GABA同样与认知表现存在关联。

　　▲ FEP患者CSF GABA水平与PANSS总分呈负相关（r=−0.30, P=0.03），一般精神病理学也存在类似趋势。

　　▲ 两组受试者CSF谷氨酸、牛磺酸、甘氨酸及酪氨酸水平均无显著差异，谷氨酸盐/GABA比值同样无显著差异。

　　讨论

　　本项研究显示，FEP患者脑脊液GABA水平显著低于对照；另外，GABA水平与抗精神病药及抗焦虑药无关，但与PANSS一般精神病理学得分/总分及疾病严重度相关：CSF GABA水平越低，症状越严重。

　　相比于之前的研究，本项研究的优点在于，大部分患者在腰穿时并未使用抗精神病药。事实上，使用及未使用抗精神病药者的CSF GABA水平并无显著差异，提示较低的GABA水平并非抗精神病药所导致。既往有研究显示，经舒必利治疗30天，以及使用其他抗精神病药长期治疗后，患者的CSF GABA水平上升；但也有研究显示，氟哌啶醇治疗并不改变精神分裂症患者CSF游离GABA水平。综合来看，GABA水平降低更有可能是疾病自身原因，而非药物效应。

　　作者指出，本项研究首次显示，FEP患者存在CSF GABA水平降低，且与疾病严重度、精神病性症状及潜在的认知损害有关。一个悬而未决的重要问题在于，FEP患者CSF GABA水平的降低是否真正与精神分裂症病理生理学及特定症状相关，如直接参与了阳性或阴性症状的产生。

　　文献索引：F Orhan, et al. CSF GABA is reduced in first-episode psychosis and associates to symptom severity. Molecular Psychiatry advance online publication 14 March 2017; doi: 10.1038/mp.2017.25

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