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在精神分裂症尤其是难治性患者的治疗中,氯氮平拥有很高的江湖地位。然而,除了一系列副作用外,氯氮平还容易发生药物相互作用,尤其是与细胞色素氧化酶CYP1A2的强抑制剂及诱导剂联用时。鉴于氯氮平的治疗窗较窄,这些药物相互作用轻则影响疗效,重则可能危及生命。
具体来看,氯氮平的第1相代谢经由多重P450酶系完成,主要是CYP1A2和CYP2D6,其次是CYP2C9和CYP3A4。鉴于CYP1A2是大部分患者的主要代谢通路,自1998年以来,已有大量文献报告了氯氮平与氟伏沙明(强CYP1A2抑制剂)发生相互作用的案例。另外,氟伏沙明同样是CYP2C19的强抑制剂,还是2C8、2C9和3A4的弱抑制剂,上述效应叠加后,氯氮平的血药浓度可上升至3-10倍。因此,一般的指南共识均推荐常规监测氯氮平的血药浓度,治疗应答阈值约为350ng/mL。
作为另一种强1A2抑制剂,环丙沙星在临床中已使用超过25年;然而,针对氯氮平与环丙沙星潜在严重相互作用的报告很少。一项近期发表于CaseReportsinPsychiatry的病例报告中,美国加州大学圣地亚哥分校StephenM.Stahl等报告了一例死亡个案:一名年轻女性患者长期使用氯氮平,后因尿路感染加用环丙沙星,两天后死亡,测氯氮平血药浓度达2900ng/mL,考虑死因为急性氯氮平中毒。
病例
X女士,28岁,白人,体型肥胖(81.8 kg,BMI39kg/m^2),罹患严重智力残疾,曾出现与精神分裂症表现相一致的行为紊乱。不吸烟。在尝试多种抗精神病药治疗失败后,2009-2012年间,患者维持使用氯氮平口崩片(100mgBID),安非他酮缓释剂型(150mgqam),艾司西酞普兰(10mgqam),N-乙酰半胱氨酸(1200mgBID)及美金刚(10mgBID)治疗。此外,患者还使用左旋甲状腺素片治疗甲减,法莫替丁治疗胃食管反流,鱼油及阿司匹林改善血脂异常,氟替卡松治疗季节性过敏。
死亡前3天,患者两次无明显诱因出现头晕,被照料人员发现后送至急诊。患者本人言语能力受限,据照料人员报告称,近期患者的用药及生活习惯较前并无改变。体格检查提示心率124次/分,呼吸18次/分,体温、血压及血氧饱和度正常。患者本人不配合实验室及放射检查,遂离院回家,医嘱劳拉西泮1mg,每6小时服用一次。
第二天中午,患者状况恢复如常,并配合接受了门诊实验室检查。结果显示,白细胞14.7×10^9/L,中性粒细胞比例84.1%;空腹血糖179mg/dL,肌酐1.5mg/dL,CO216mmol/L;电解质、血钙、肝功及渗透压等未见异常。尿常规提示每高倍视野白细胞3-4个,可查及细菌。基于上述结果诊断泌尿道感染,当晚医嘱环丙沙星500mgBID。
2天后的晚上10点左右,患者晕倒,即刻呼叫急诊及开展心肺复苏,送往急诊室后当晚11点宣布死亡。次日上午9:14分进行的尸检并未发现主要器官(心脏、肝、肾、肺)病变线索。经检测,氯氮平血药浓度达2900ng/mL,而肝脏样本更是高达24,300 ng/mL。死因:急性药物(氯氮平)中毒。
讨论
FDA对细胞色素P450酶系强/中/弱抑制剂的定义如下表:
值得注意的是,本例患者的氯氮平血药浓度于死亡后测定;事实上,氯氮平等亲脂性抗精神病药在死亡个体内可发生重新分布,这一因素须加以考虑。1998年,研究者首次发现,个体死亡后奥氮平在心脏及胆汁中的比例远高于胃部;2003年,研究者针对一例氯氮平患者的死亡后血药浓度产生了疑问:该患者氯氮平剂量稳定在350mg/d,且在死亡前24小时内拒绝服药,但死后心脏样本内的氯氮平血药浓度高达4500ng/mL。
本例患者死于医院,且尸检在死亡后10小时内即得以进行,故氯氮平于死亡后重新分布的影响已被压缩至较低限度。尽管如此,患者肝脏样本内的氯氮平水平仍是股静脉血样的8倍,可见这一再分布过程的迅速。既往有证据显示,股静脉血样的氯氮平水平可于死亡后升高50%;我们可以推测,患者死前氯氮平血药浓度最低为1933ng/mL。鉴于患者不能控制自己的服药安排,没有藏药史,用药依从性好,因此基本能够确定,其骤升的血药浓度与2天前开始使用的CYP1A2强抑制剂环丙沙星有关。
那么从数值上看,环丙沙星究竟导致氯氮平血药浓度上升了多少呢?通过使用Rostami-Hodjegan及其同事基于4963例样本所开发的公式,在没有使用安非他酮时,氯氮平的血药浓度为262ng/mL。由于CYP2D6在氯氮平第1相代谢中扮演的是次要角色,CYP2D6强抑制剂可导致氯氮平水平升高40-70%;若使用70%的上限,患者联用安非他酮后的氯氮平血药浓度为445ng/mL。基于上文得出的死亡前氯氮平血药浓度(1933ng/mL),可见使用环丙沙星后,患者的氯氮平血药浓度升高到原来的4.5倍以上。这一幅度导致了患者的死亡,也与先前所报道的氟伏沙明相仿。
在探讨氯氮平相关死亡个案时,我们需要考虑以下因素:
1、是否有服药自杀的情境或病理学证据?
2、近期是否有暴露于氯氮平的证据?(如近期患者逐渐耐受了该药的低血压副作用)?
3、用于测定氯氮平浓度的血液样本是否为解剖前通过外周静脉获取?
4、患者是否联用了其他药物,这些药物是否接受了毒理学分析?
5、氯氮平的剂量及服药方法?
6、患者服用的是片剂还是悬浊液剂型?
7、近期患者的吸烟习惯及氯氮平剂量有无调整?
8、患者是否有物质滥用史?
9、是否对去甲氯氮平的血药浓度进行了测定?
10、死亡前血浆/全血的氯氮平/去甲氯氮平的浓度数据是否可用?
11、是否进行了组织学检查,尤其是心脏和肝脏?
12、是否有肺炎的证据?
13、是否有呕吐、呕吐后吸入及其他消化道相关问题的临床及死亡后证据?
结语
1997年,文献首次报告了氯氮平与环丙沙星发生相互作用的可能性;2005年,面向使用氯氮平患者的用药指导也进行了修改,但针对死亡转归的报告尚属首次。在处方治疗浓度窗较窄的药物时,临床医师务必高度警惕潜在的药物相互作用,并从可靠信源处获取相关信息。以氯氮平为例,与CYP1A2强抑制剂联用时:
1、联用前,务必测定氯氮平的基线血药浓度;
2、氯氮平的剂量应降低三分之二;一旦患者诉出现不良反应,则应降低更多;
3、在新药达到稳态,以及对氯氮平的剂量进行相应调整后,务必再次测定氯氮平的血药浓度。
对于存在认知障碍或严重智力残疾的患者而言,避免药物相互作用更加重要,因为这些患者可能难以表述躯体不适,进而酿成恶果。
文献索引:MeyerJM,etal.CiprofloxacinandClozapine:APotentiallyFatalbutUnderappreciatedInteraction.CaseReportsinPsychiatry.http://dx.doi.org/10.1155/2016/5606098
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