阿立哌唑是否恶化精神病性症状：Meta分析

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　　荟萃分析显示，阿立哌唑针对精神病性症状的疗效并不劣于其他药物；然而，大量个案报告指出，该药可能导致精神病性症状的恶化。2012年8月，加拿大的一组研究者检索到了22例个案，其中11名患者精神病性症状的恶化与阿立哌唑高度相关，8名患者在加用阿立哌唑后出现症状的恶化。
　　联用阿立哌唑之所以导致部分患者的恶化，机制可能在于其多巴胺D2受体部分激动效应；这一机制不同于当前绝大部分抗精神病药，该药也因此被称为“第2.5代抗精神病药”。问题在于，该药与D2受体的亲和力很强；对于既往长期使用抗精神病药治疗的患者，D2受体长期被阻断并发生上调，多巴胺能活性升高，对阿立哌唑的D2受体激动效应较既往未用药患者更敏感，症状恶化的风险也更高。事实上，大部分相关个案报告为慢性精神分裂症患者。
　　然而，联用或换用阿立哌唑的情况在临床中并不少见，并可能为一些患者带来获益。例如，大量证据显示，联用小剂量的阿立哌唑可改善其他抗精神病药所导致的高催乳素血症；尽管证据并不一致，但将原有抗精神病药换为阿立哌唑有望降低患者的代谢风险。为更好地权衡利弊，人们有必要就阿立哌唑是否导致症状恶化这一课题展开探讨。
　　研究简介
　　日前，同一组研究者试图通过开展系统综述及meta分析，探讨阿立哌唑在换药及联合治疗过程中导致精神病性症状恶化的风险。研究者检索了MEDLINE、Embase及Cochrane数据库中的相关研究，末次检索为2016年9月9日，目标为探讨换用或联用阿立哌唑针对精神分裂症谱系障碍患者疗效及安全性的随机双盲对照研究，重点评估了阿立哌唑是否升高受试者精神病性症状恶化、激越、焦虑，以及全因、疗效不佳、不良事件相关停药的风险。
　　共有22项研究符合入组标准，其中13项为换用阿立哌唑的研究，另外9项为联用阿立哌唑的研究，共5,769名患者，阿立哌唑剂量均≥10mg/d；所有换药研究中，仅1项无药企赞助。研究者同时基于研究时长、药物洗脱期等因素进行了亚组分析，并评估了研究异质性及证据质量。
　　本项研究于3月6日发表于J Clin Psychiatry。
　　五大发现
　　简言之，本项研究有五项主要发现：


　　图1 换用阿立哌唑与精神病性症状恶化的风险，右侧提示风险较对照升高
　　（Takeuchi H, et al. 2018）
　　1. 尽管所使用的具体表述不尽相同（如精神病加重、精神分裂症恶化等），但全部22项研究均将精神病性症状恶化作为不良事件进行了报告，提示该现象的普遍性。
　　2. 相比于换用其他抗精神病药，换用阿立哌唑并不显著升高精神病性症状恶化的风险（RR = 1.17, 95%CI = 0.97-1.42, P = 0.10），但置信区间的下限（0.97）已相当接近1，如图1。
　　3. 相比于换用其他抗精神病药，换用阿立哌唑时因疗效不佳而中止研究的风险更高，具有统计学意义（RR = 1.46, 95% CI = 1.10–1.93, P = 0.009）。
　　4. 亚组分析显示，相比于换用其他第二代抗精神病药或奥氮平，换用阿立哌唑时全因及因疗效不佳而中止研究的风险更高，同样具有统计学意义。
　　5. 由于样本量较小，难以就联用阿立哌唑得到确切的结论。
　　讨论
　　研究者认为，针对长期接受抗精神病药治疗的慢性精神分裂症患者这一特殊群体，换用或联用阿立哌唑存在精神病性症状恶化的风险。原因如前所述，即D2受体上调、多巴胺功能亢进相关的超敏性精神病。此外，本项研究还提示，换用阿立哌唑的疗效可能确实不及换用其他二代药物，尤其是奥氮平，这也与近期一项meta分析结果一致——阿立哌唑组患者由于各种原因（包括疗效不佳）而过早停药的比例显著高于奥氮平。
　　另一个问题在于，精神病性症状恶化究竟应归为不良事件，还是疗效不佳？这一问题似乎并无最佳答案。例如，对于换用阿立哌唑而言，很难确定症状恶化反映的是阿立哌唑的疗效不及原药，还是继发于D2受体激动效应的副作用。这一课题尚需进一步探讨。
　　总体而言，本项纳入22项随机双盲对照研究的meta分析提示，相比于换用其他抗精神病药，换用阿立哌唑似乎不显著升高精神分裂症患者精神病性症状恶化的风险，但换用该药的患者因疗效不佳而中止研究的风险显著更高。尽管上述发现并不直接支持“阿立哌唑可能恶化精神病性症状”的观点，但在临床工作中，医生仍需密切监测换药期间的病情波动，尤其是从奥氮平换用阿立哌唑时。
　　文献索引：Takeuchi H, Fathi A, Thiyanavadivel S, et al. Can aripiprazole worsen psychosis in schizophrenia? a meta-analysis of double-blind, randomized, controlled trials. J Clin Psychiatry. 2018;79(2):17r11489.